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Nature:戒菸要趁早! 及時戒菸可有效減少體細胞基因突變


菸草中含有超過60種致癌物,這些致癌物可以直接導致DNA損傷和突變,這也是吸菸可以引發肺癌的原因。之前的工作往往關注於菸草對肺癌細胞的影響,但是,菸草對於正常的支氣管體細胞的影響卻知之甚少。

近日,來自英國的Sam M. Janes和Peter J. Campbell團隊在Nature雜誌上發表了題為Tobacco smoking and somatic mutations in human bronchial epithelium的文章,發現吸菸可以升高腫瘤突變負荷(tumor mutational burden,簡稱TMB,指的是每百萬鹼基中被檢測出的體細胞基因編碼錯誤,鹼基替換,基因插入或缺失的錯誤的總數),細胞-細胞異質性(cell-to-cell heterogeneity)和驅動基因(driver genes)突變。但是,值得慶幸的是,及時戒菸可以有效地減少菸草所導致的體細胞基因突變。

作者招募了16位志願者作為研究對象,其中3位兒童,4位從未吸過煙的成年人,6位戒菸者以及3位吸菸者。通過流式細胞術的方法,收集上皮細胞標誌分子EpCAM陽性的支氣管上皮細胞,並分別進行體外培養擴增。最終,收集到632個支氣管上皮細胞克隆。

接下來,作者通過基因組測序發現,不同的研究對象,甚至是同一研究對象的不同細胞克隆,單鹼基突變(somatic substitutions)都具有明顯的異質性。通過LME模型(Linear mixed-effects),作者發現,隨著志願者年齡的增長,單鹼基突變水平也明顯上升,上升速率為每年長一歲,每個細胞增加22個鹼基突變(95%,置信區間20~25,P = 10−8)。而對於戒菸者和吸菸者來說,形勢則更為嚴峻。戒菸者每個細胞增加2330個鹼基突變(95%,置信區間1180~3480,P = 0.0002),而吸菸者則高達5300個(95%,置信區間3660~6930)。

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菸草中的有毒物質(外因)和DNA損傷(內因)都可以導致細胞突變,而這些因素在基因組中都有跡可循,即有獨特的突變特徵(mutational signature)。作者逐個病例分析,並加入已報導結果,發現突變較少的細胞(每細胞10~30個)具有突變特徵SBS-18,這一特徵(signature)多出現於對照組中。大部分具有突變特徵SBS-5,這一特徵與年齡線性正相關,並且,已經有報導指出,具有吸菸史的志願者們,這一特徵的含量更高(戒菸者每個細胞1140個鹼基突變, 95%,置信區間590~1700;吸菸者每個細胞2200個鹼基突變, 95%置信區間,1590~2810, P < 10−16)。突變特徵SBS-1主要出現在兒童中,但是,如果僅關注於成年人,這一特徵也與年齡線性正相關。

最後,作者試圖通過計算生物學的方法,推測出是否在正常支氣管上皮細胞中,也存在一類吸菸所導致的基因突變,作者將這些基因,定義為驅動基因(driver genes)。在檢測的所有基因中,下述三個基因具有明顯的相關性,包括NOTCH1(20 個獨特的非同義變體,即unique non-synonymous variants;q = 1 × 10−5);TP53(7個獨特的非同義變體;q = 2 × 10−4)和 ARID2 (7個獨特的非同義變體;q = 4 × 10−4)。如果僅僅關注肺癌細胞和鱗狀組織細胞(normal squamous tissues),這些基因,包括FAT1,PTEN,CHEK2和ARID1A,也同樣具有明顯相關性。作者還發現,這些驅動基因突變,大部分是在具有吸菸史的志願者中發現。具體來講,沒有兒童具有這些驅動基因突變,從未吸過煙的成年人4~14%的細胞中具有這些基因突變,而吸菸者的比例則是25%,並且,近6%的細胞甚至含有兩個到三個這樣的點突變。

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綜上所述,作者通過16位志願者的632個支氣管上皮細胞克隆研究發現,吸菸是升高支氣管上皮細胞腫瘤突變負荷的元兇之一,基本上從每個細胞1000個突變急劇升高至10000個。突變因人而異,甚至同一人因細胞而異。驅動基因突變頻率隨著年齡增長而呈現線性正相關關係,且影響著從未吸菸者的4~14%的細胞。與此同時,吸菸者至少25%的細胞攜帶這些驅動基因突變,並且,近6%的細胞甚至含有兩個到三個這樣的點突變。因此,為了您和他人的健康著想,請勿吸菸,儘早戒菸。

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