2017年，糖尿病人數量已增加至4.25億，全球18歲以上成人的患病率為8.8%。而糖尿病人，最熟悉的口服藥物便是神藥二甲雙胍，它在糖尿病治療領域有著無可撼動的地位。不過，神藥並不是這麼好當的。毒草出身的二甲雙胍，命途最為坎坷。從發現到成為降糖的一線藥物，它就整整蟄伏了70多年，如果拍成電視劇都要好幾集。
二甲雙胍的最初來源，其實是一種草藥山羊豆（Galega officinalis）。它們是原產於歐洲的豆科植物，也被稱為法國丁香。早在中世紀，人們就發現這種植物有緩解尿頻，減少尿糖的作用。而尿頻和尿糖正是糖尿病的典型症狀。所以說山羊豆很早就在民間偏方中被用於治療糖尿病了，即便那時候人類還未真正認識糖尿病及其病理。
山羊豆，圖源維基百科此外，山羊豆在歐洲也被廣泛地認為是一種動物催乳劑，而Galega正是希臘語中“牛奶刺激劑”的意思。而在1891年，山羊豆便被當做牧草引入了美國。不幸由此開始。美國的牧民很快就發現，這種新引進的牧草，竟會造成牲畜的死亡。吃過山羊豆的牛羊，會出現肺水腫、胸腔積液、低血壓、麻痺等各種症狀，嚴重可致死。又因為這種植物來自歐洲，如臨大敵的美國人很快便將山羊豆列入有害雜草的名單。其實，山羊豆之所以能毒害牲畜，正是因為其富含胍類化合物。1918年，科學家在分析了這種牧草的化學成分後就發現，這些胍類物質有著降糖作用。其中，山羊豆鹼（galegine，異戊烯胍）效果是最為驚人，有望用於治療糖尿病的。但礙於其同樣驚人毒性，這種藥物是無法在臨床中被使用，實驗小鼠紛紛被毒死。這是二甲雙胍的第一劫。
山羊豆鹼
二甲雙胍不過，山羊豆鹼的毒性大不要緊，科學家還有其他辦法——那就是調整山羊豆鹼的化學結構，或許能找到一種既保有藥效，但副作用又沒有那麼大的化學物質。縱觀醫學史，一步到位就被找到的“神藥”並不多，很多藥物都是循著一定思路，經過各種分子改造而得到的。就像鎮痛藥阿司匹林乙酰水楊酸的前身便是水楊酸，它有很強的副作用，對胃傷害極大。但經過改造後副作用不但減輕，鎮痛效果反而還更好了。就在有機化學家的一番分子改造下，一系列胍類衍生物誕生。我們的主角二甲雙胍，就是在這一大背景下於1922年首次被合成出來的。當時，包括二甲雙胍在內的一系列雙胍類物質，在動物實驗中也都取得了較好的效果。這其中，二甲雙胍的毒副作用也是最低的，眼看著就要投入糖尿病的治療了。
但不要忘了，在同一時期另一種用於治療糖尿病的藥物——胰島素橫空出世。這讓二甲雙胍陷入極其尷尬的局面。
天下苦糖尿病久矣。早在3500年前，古埃及就已經留下對糖尿病的簡單描述。2000多年前古希臘醫生也給出了“Diabetes”的正式名稱，主要症狀為尿多且甜。
但轉瞬數千年，人類對這種奇怪的疾病還是知之甚少。二十世紀之前，人類一旦患上了糖尿病就等於被判處死刑，他們無藥可醫，只能等死。而二十世紀初，唯一有效的治療方法，則是艾倫醫生發明的飢餓療法了。但這種粗暴極端的飲食限制，也只是能延長患者短暫的壽命罷了。例如對於1型糖尿病人，他們的胰島細胞還有部分分泌胰島素的能力，能通過少吃讓血糖暫時變得正常。但這也是治標不治本的，長期的飢餓讓人無法忍受，很多人會因“偷吃”而陷入危機。曾經有一位患糖尿病的小女孩，就因為太餓偷吃了鳥籠裡的小鳥，引發代謝紊亂而一命嗚呼。
接受飢餓治療的糖尿病患兒Teddy Ryder另外，靠飢餓療法維持的生命，也是沒有生活質量可言的。除了難堅持以外，長期飢餓還容易造成營養不良，引起器官的功能障礙。不少患者最後沒有死於糖尿病，反倒是死於殘忍的飢餓。沒有抗糖藥物的年代，充滿了絕望。而糖尿病的高發，也讓所有人都盼著“神藥”的誕生。20世紀初，科學家就已發現胰臟與糖尿病的千絲萬縷關係，胰島素是呼之慾出。但因為胰蛋白酶的存在，胰島素很難被提取成功。直到1922年，加拿大科學家班廷另闢蹊徑地先把狗的胰臟導管用手術結紮，等消化腺萎縮後才順利提取到了胰島素。
班廷（右）與其助手貝斯特（左）很快，萬眾期待的胰島素就在1923年作為商品上市了，糖尿病患終於有藥可醫。而在同一年，諾貝爾生理學或醫學獎也頒給胰島素這一偉大的發現。那時，距離胰島素發現才短短1年，而班廷也成了史上花最短時間就獲得諾獎的科學家。由此可見，人們對胰島素是多麼欣喜和狂熱。一下子，關於糖尿病治療的所有風頭都被胰島素搶走了。生不逢時的二甲雙胍，又遇一劫。
接受胰島素治療的糖尿病患兒Teddy Ryder，與前面瘦骨嶙峋的模樣形成鮮明對比胰島素是人體內唯一的一種降糖激素，它就像鑰匙一樣打開身體的細胞，使血液中的葡萄糖進入細胞，並在細胞中燃燒為身體供能。注射胰島素的效果，是立竿見影的，血糖能快速降低。對比之前的飢餓療法，胰島素簡直是有“起死人肉白骨”的奇效。而在胰島素被發現的十多年來，人們也一度認為糖尿病問題從此完美解決。二甲雙胍等極具潛力的胍類化合物，直接被忽視。這樣一晃就是20幾年。
大量牛胰臟被用於提取胰島素時間是檢驗真理的唯一標準。其實隨著時間的流逝，胰島素的缺點也慢慢暴露。第一，胰島素無法口服只能通過注射器給藥，頻繁的皮下注射必然讓患者增加皮肉之苦。而長期用胰島素後，如果不能科學飲食很容易導致體重增加，還可能誘發低血糖。此外，不是所有類型的糖尿病都能靠胰島素完美解決的。例如，2型糖尿病常伴隨著胰島素抵抗，會對胰島素不敏感，用正常量的胰島素很難達到理想效果。正是這種種侷限，糖尿病藥物的開發才進入新的階段。二甲雙胍的降糖研究， 也終於被提上日程。而法國糖尿病專家讓.斯特恩(Jean Sterne)，正是二甲雙胍最大的貴人。
讓.斯特恩(Jean Sterne)在第二次世界大戰期間，二甲雙胍就被認為具有對抗瘧疾、治流感的潛在作用。於是在1949年，一名菲律賓醫生就嘗試性地用Flumamine（雙胍物質）治療瘧疾病人。但患者在接受治療時，卻被發現血糖降低了。這是一個契機，讓·斯特恩就是看了這份報告才想起了被遺忘數十年的胍類降糖藥物。1957年，讓·斯特恩便發表了關於二甲雙胍的研究論文，在這之前二甲雙胍的降糖論文已經斷更了近30年。因為療效顯著，二甲雙胍很快通過了人體研究，並順利應用於臨床。至此，人類與糖尿病抗爭的歷史才翻開了這陳舊而又嶄新的一頁。當時的二甲雙胍被命名為格華止（Glucophage），意為“葡萄糖的吞噬者”。
不過，你也別認為二甲雙胍就此平步青雲，它還有最後一劫，那就是“豬隊友”的拖累。幾乎在同一時期，二甲雙胍的其他“胍類”兄弟也紛紛上市。二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍這三兄弟開始了搶奪市場的競爭。其實就降糖效果而言，二甲雙胍是比不上苯乙雙胍的，所以苯乙雙胍也比二甲雙胍賣得更好，出盡了風頭。而問題，就出在苯乙雙胍身上。人們開始發現，苯乙雙胍這“胍”有毒，雖然效果好但卻會引起嚴重的乳酸性酸中毒。風光沒多久，苯乙雙胍就全面退出了市場，大眾對雙胍家族也大失所望。儘管二甲雙胍不會引起這麼嚴重的副作用，但因為同屬雙胍家族，二甲雙胍也慘遭連坐，在大眾的誤解下苟延殘喘著。
苯乙雙胍（左），二甲雙胍（右），丁雙胍（下）但真金不怕烘爐煉。當時循證醫學的觀念已深入人心，後面開展的許多大型的臨床試驗，都驗證了二甲雙胍的顯著療效和良好的藥物安全性。例如1976年，牛津大學教授羅伯特·特納等人領銜，開始了史上最大型的糖尿病臨床研究（UKPDS，英國糖尿病前瞻性研究）。耗時20年，直到1998年給出的正式報告，才將二甲雙胍推到了一線。而在1994年，二甲雙胍也正式獲得FDA批準，進入美國這個全球最大醫藥市場。至此，二甲雙胍才真正渡劫成功。而這時，距離二甲雙胍的合成與發現，已經過去了整整70多年。
二甲雙胍的發展歷程與時間線2型糖尿病主要以胰島素抵抗為主，屬於非胰島素依賴型。而二甲雙胍抑制胰島素抵抗效果顯著，因此也成了2型糖尿病的金標準。另外，二甲雙胍除了能降糖以外，還不會導致體重增加，價格也更便宜是平價藥物的再加上不用注射給藥，病患只需按時服藥、保持健康飲食，就能大大的提高生活質量了。目前，在全球所有的醫學指南和建議中，二甲雙胍都是治療2型糖尿病的一線藥物。但這還不是神藥二甲雙胍的終點。即便已經登上了控糖的神壇，二甲雙胍仍在迸發著無窮的生命力，經常搞“副業”。例如在預防心血管疾病、抗癌、抗衰老等領域，二甲雙胍也受到了越來越多的關注，大家都希望從它身上再續神話。
